神经炎症在应激性抑郁中起关键作用
近年来，抑郁炎症假说持续受到关注；人们正积极开展研究，旨在以此为突破口阐释心境障碍的神经生物学基础。来自于临床及临床前研究的多项证据提示，抑郁症患者血清白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎性细胞因子的水平升高。
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APA的一场研讨会中，美国伊利诺伊大学Ghanshyan Pandey教授称，研究者希望通过研究，来了解这些炎性标记物的水平为何升高，以及在哪里升高；想解答上述问题，需同时审视抑郁状态下外周及中枢免疫系统的激活情况。
标记物还是介质？
GhanshyanPandey教授提醒与会者，若将细胞因子注入动物或人体内，可诱导一种高度类似于抑郁的“患病状态”。这一现象提示人们，在心境障碍患者中，炎性介导因子可能远非免疫激活标记物那么简单，而是在疾病的神经生物学中扮演着更为基础的角色。
基因表达
近期，Pandey教授针对抑郁及双相障碍住院患者的大脑进行了尸检研究，并探讨了抑郁状态下表达水平可能升高的细胞因子基因。在他看来，测定细胞因子及相应受体的mRNA表达具有重要意义。
据Pandey教授称，IL-1β、IL-6及TNF超家族成员的表达在抑郁患者中均有所升高；除这些促炎性细胞因子本身合成增加外，介导细胞因子效应的膜结合受体的表达同样有所增加。他指出，外周细胞因子无法轻易穿透血脑屏障；但对于抑郁患者及死于自杀的心境障碍患者而言，其脑内的促炎性细胞因子存在表达异常。
中枢细胞因子及其受体的上调
Pandey教授还针对死于自杀的年轻人的大脑进行了探究。他指出，这些个体前额叶皮层的IL-6及TNF-α蛋白质及mRNA水平有所升高。针对成年自杀死亡者大脑的研究显示，相比于未罹患抑郁的正常对照，前者促炎性细胞因子IL-10的水平显著下降，而淋巴毒素A(LTA)的水平显著升高。Pandey教授评论认为，与细胞因子自身表达的增加形成对照，细胞因子受体的表达是减少的。
新因素“报到”
另一个引发精神科医师兴趣的介导因素是Toll样受体(TLRs)：TLRs家族参与了固有免疫的调节。Pandey教授称，已有报道显示，TLR3与TLR4可影响认知表现，TLR3水平较低可能有助于空间认知。他指出，研究者已在其他具有免疫成分的疾病(如HIV2感染及银屑病患者)中对以TLRs为靶点的治疗展开了探讨。
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最近，一组日本研究人员发现，由先天免疫系统引起的神经炎症在应激性抑郁症中起着意想不到的重要作用。这一发现可能会导致针对先天免疫分子的新型抗抑郁药物的开发。研究结果发表在7月20日的《神经元》（Neuron）网络版上。
图 神经炎症在反复压力下导致抑郁行为的可能机制
这项联合研究是由神户大学医学院Tomoyuki Furuyashiki教授和助理教授Shiho Kitaoka与京都大学医学院Shuh Narumiya教授共同领导的。
先前的研究已经暗示了炎症和抑郁之间的联系：抑郁症患者血液中炎症相关细胞因子水平升高，抑郁患者小胶质细胞(炎症相关细胞)活化，以及慢性炎症患者中抑郁症发作的比例更高。然而，抑郁症和炎症之间的确切关系仍包含许多未知数。
社会和环境因素所造成的心理压力，会引发身心的各种变化。适度的压力会引起防御反应，而极度的压力会降低我们的认知功能，导致抑郁和焦虑，并且是精神疾病的危险因素。研究小组专注于反复的社会挫败压力(一种环境压力)，目的是阐明反复压力导致情绪反应的机制。
首先，他们观察了由反复社交失败应激引起的大脑基因表达的变化，发现重复应激增加了大脑中先天免疫受体TLR2和TLR4(TLR2/4)的推定配体。他们的下一步是使用缺失TLR2/4基因的小鼠，研究TLR2/4在重复应激中的作用。结果发现，TLR2/4缺失的小鼠在受到反复的压力时，没有表现出社交逃避或极度焦虑。反复的压力通常会触发大脑特定区域(如内侧前额叶皮层)的小胶质细胞激活，导致神经元反应受损和萎缩，但这些反应在TLR2/4缺失小鼠中不存在。
研究小组随后开发出了一种方法，可选择性地阻断TLR2/4在大脑特定区域的小胶质细胞中的表达。通过阻断内侧前额叶皮层小胶质细胞中TLR2/4的表达，他们设法抑制抑郁行为以应对反复的社交失败压力。结果发现，反复的压力诱发炎症相关细胞因子IL-1和肿瘤坏死因子TNF的表达。通过用炎症相关细胞因子中和抗体治疗内侧前额叶皮质，从而抑制抑郁行为。
这些结果表明，反复的社会挫败压力通过先天免疫受体TLR2/4，激活内侧前额叶皮层的小胶质细胞。这会引发炎症相关细胞因子IL-1和肿瘤坏死因子TNF的表达，导致内侧前额叶皮层神经元萎缩和反应受损，从而引发抑郁行为。
Furuyashiki教授说:“这些研究结果证明了先天免疫系统引起的神经炎症对应激性抑郁症的重要性。这可能有助于针对先天免疫分子的新型抗抑郁药物的开发。”
Xiang Nie, Shiho Kitaoka, et al. The Innate Immune Receptors TLR2/4 Mediate Repeated Social DefeatStress-Induced Social Avoidance through Prefrontal Microglial Activation.Neuron, 2018
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